优化ALK患者全程治疗管理，走向长生存之道

有这么多高效的靶向药，如何让ALK+患者活得更好？国内专家给您支招。

ALK融合是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。随着近几年多个一/二代ALK酪氨酸酶抑制剂（TKI）的出现，ALK融合阳性的患者中位总生存期（OS）也逐渐延长。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，III期随机对照临床试验ALEX研究公布的5年随访结果中，阿来替尼一线治疗的5年OS率达到62.5%。凭借着高效的靶向药诞生，ALK阳性晚期NSCLC已经向“慢性病”转化，因此，如何通过优化ALK诊疗管理来提高患者生存质量，显得非常重要。对此，医学界肿瘤频道有幸邀请复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授对ALK全程管理进行解读。

ALK-TKI带来生存期延长，ALK+患者活过5年不是梦

▍更高效、低毒的药物兴起，ALK靶向治疗让晚期ALK+NSCLC患者治疗更丰富

ALK-TKI的研发和上市取代了传统化疗，改变了ALK+患者的治疗策略。相比化疗，ALK-TKI可显著延长无进展生存期（PFS），提高客观缓解率（ORR），极大地改变了ALK+晚期NSCLC患者的生存和预后。

在一代ALK-TKI上市后，随后而来的高选择性二代ALK-TKI给这些肺癌患者带来更好的疗效和耐受性。ALEX研究中，阿来替尼的中位PFS接近三年（34.8个月），创下晚期NSCLC治疗新纪录。相比之下，化疗一线的中位PFS只有约7个月，一代ALK-TKI克唑替尼的PFS为10.9个月（根据ALEX研究），因此二代ALK-TKI的出现打破了克唑替尼孤军奋战的局面，也丰富了ALK的靶向序贯用药格局。此外，各个ALK-TKI之间的合理切换使用使得PFS的延长能够转化成OS获益，使ALK+人群活得更长、更好。

▍5年生存率超60%，ALEX研究数据更新再次夯实阿来替尼一线治疗地位

ALEX III期研究的最新5年随访结果在今年ASCO大会进行公布。数据显示，阿来替尼一线治疗的5年OS率达到了62.5%，而克唑替尼为45.5%（P=0.0376），意味着有近三分之二的晚期患者使用阿来替尼能活过5年，颠覆了既往大家对晚期恶性肿瘤的生存预期和认知，使ALK+晚期NSCLC患者迈入“慢病化”管理时代，这种长生存的特点也正是“钻石突变”之称的原因之一。

表1  ALEX研究的OS率

▍临床试验的长生存结果在真实世界研究中同样得到验证

①一项来自日本的真实世界研究（WJOG9516L）在2019年ASCO年会公布，研究纳入840例ALK阳性NSCLC患者，其中303例接受阿来替尼一线治疗的患者，中位PFS达到40.11个月，而克唑替尼组仅为9.13个月（HR=0.36，P＜0.0001）。在2019年世界肺癌大会（WCLC）上研究者更新了该研究OS结果，克唑替尼组的中位OS为53.62个月，阿来替尼组中位OS还未达到。

②2018年来自美国科罗拉多大学的研究结果显示，110例ALK阳性NSCLC患者的中位OS可以达到81个月，其中一代TKI耐药后序贯二代ALK-TKI的OS达86个月。

综上所述，从多项真实世界数据来看，ALK患者的生存期令人满意，可达到80-90个月，长生存已经成为可能。

长生存的前提下，优化长期用药管理很关键

ALK阳性晚期NSCLC已经向“慢性病”转化，因此在患者长期诊疗过程中的管理非常重要，以便提升患者的生活质量和生存。王佳蕾教授认为，可以通过以下六点来助力全程管理工作。

①建立完善的随访系统：通过收集ALK阳性患者的就诊和长期随访病历资料，定期进行随访和数据更新，通过有效地跟踪和管理患者，在病情发生变化时及时给予合适的治疗指导。此外，这些随访数据也可以用于科研分析，为国内ALK阳性患者的诊疗提供更多的真实世界数据。目前王佳蕾教授正通过使用微信公众号来管理来就诊的ALK+NSCLC患者，为患者提供线上咨询服务，减少前来就诊的次数时间。

②优化ALK靶向治疗的排兵布阵：已在国内上市的ALK-TKI有第一代的克唑替尼，第二代的阿来替尼和塞瑞替尼，医生和患者常面临选择困难。从临床研究数据来看，二代ALK-TKI的PFS明显优于克唑替尼，ALEX研究中阿来替尼的PFS是克唑替尼的3倍以上。从ALEX研究结果来看，PFS获益成功转化成OS获益，一线使用阿来替尼的患者中位OS要明显优于一线使用克唑替尼，5年OS率为62.5% vs 45.5%（P=0.0376，HR=0.67），这说明先用阿来替尼能带来更长的生存获益。因此，一线“好药先用”可能是ALK未来的治疗发展趋势。

图1  一代/二代ALK-TKI一线治疗的III期研究PFS结果

对于已经在一线使用克唑替尼的患者，在耐药后可以使用二代ALK-TKI。与传统化疗相比，二代ALK-TKI如阿来替尼的中位PFS明显更长。ALUR研究结果显示，阿来替尼的二线治疗中位PFS为10.9个月，而化疗只有1.4个月；塞瑞替尼的二线治疗PFS为6.7个月（ASCEND-5研究）。

对于二代ALK-TKI耐药的患者，推荐进行组织病理学活检和基因检测如二代测序（NGS），以明确是否出现病理类型转化和继发性的ALK位点突变，并使用相应的治疗策略。

③毒副反应管理：ALK+患者在ALK-TKI治疗下做到了长期生存，因此在长时间用药的过程中，为了保证患者的生活质量，毒性管理是很关键的问题。在定期随访中，除了疗效相关的检查之外，还需要进行血液生化指标（包括血常规、肝肾功能，肌酸激酶）和心电图检测，及时发现和纠正不良事件（AE）的发生。

④强化患者教育和心理疏导：通过线上科普讲课、线下讲座等方式来增加患者对TKI副反应和治疗策略的认识，督促谨遵医嘱、按时复查、及时就诊和勿擅自停药，以提高国内患者的整体生存质量。另外，可以通过线下患患互助等活动，帮助患者正确面对肿瘤，让这些患者尽早放下心中阴霾，回归社会。

⑤个体化治疗：根据患者的经济情况、自身病情等因素，制定个体化的诊疗方案。

⑥提高基层医生的诊疗水平：通过继续教育、定期宣讲等方式，提高基层医院的肿瘤医生诊治水平，增加基因检测的送检率和统一标准操作流程，让全国更多肿瘤患者能就近接受规范化的诊治手段，避免漏诊误诊、以及其他舟车劳顿和不必要的额外成本。

多种ALK-TKI争先上市，如何合理选择？

① 选用入脑更好的药物：约1/3的ALK阳性患者在初治时就存在脑转移，而颅内病灶也是克唑替尼耐药时最常见的转移部位，选用入脑效果更好的TKI是ALK阳性脑转移患者的首选。此外，随着ALK+患者的生存期延长，脑转移的发生率也会随之增高。相比一代ALK-TKI，二代ALK-TKI的入脑能力明显更优，治疗颅内病灶疗效更佳，可以作为优选方案。

各药之间的入脑能力有一定区别，比如在ALEX研究中阿来替尼组在基线有高比例脑转移患者（42%）的情况下得出接近3年的PFS，疗效可观；而近期公布的恩沙替尼eXalt3研究中纳入基线脑转移患者比例为33%，得出PFS为25.8个月。对脑转移亚组进行深入分析，阿来替尼也展现出令人满意的疗效，ALEX和ALESIA研究对可评估脑转移病灶患者的ORR达81%和94.1%，其他ALK-TKI恩沙替尼为64%，塞瑞替尼为72.7%。 

表2  一代/二代ALK-TKI的颅内疗效

此外，在ASCEND-7研究中，塞瑞替尼治疗既往未接受过ALK-TKI的具有可评估脑病灶患者（研究中组4）的ORR为28.6%（接受过脑放疗）和51.5%（未接受过脑放疗）。

② 根据指南推荐、药物可及性选择疗效更好的药物：二代ALK-TKI都以PFS作为一线治疗的主要研究终点。在一线治疗中，阿来替尼的中位PFS达到34.8个月（HR 0.47），实现长期的疾病稳定；恩沙替尼一线中位PFS为25.8个月（HR 0.51）；塞瑞替尼为16.6个月（HR 0.55）。

目前阿来替尼和塞瑞替尼都已经在国内获批上市，药物可及，且阿来替尼也已被纳入国家医保政策用于一线和二线治疗，大幅减轻了患者的经济压力，同时也获得了国内的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》和国外的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南作为ALK+一线治疗的优选推荐。因此，结合药物可及性、指南推荐和经济学角度，阿来替尼是中国ALK+患者的一线优选治疗方案。

③ 从安全性选择：为了保证患者长期用药的生活质量和安全性，药物毒副反应也是选择用药的考量因素。当AE严重到一定程度，可能需要降低剂量，还会影响疗效。研究显示，阿来替尼的剂量减少发生率低于塞瑞替尼和恩沙替尼。值得注意的是，不同ALK-TKI的不良反应谱有区别，比如恩沙替尼的皮疹发生率较高（总发生率约70%，3级皮疹约为10%）；塞瑞替尼则以消化道不良反应为主。

表3  二代ALK-TKI的不良反应发生情况

多个新发展方向正在探索，ALK+患者治疗前景可期

基于ALK靶向治疗长生存的特点，目前许多研究的中位OS尚未成熟，因此这些研究的最终生存结果非常值得期待。比如ALEX研究中，从5年随访数据的OS成熟度（37%）来看，阿来替尼的中位OS极有可能达到8-9年，达到晚期NSCLC新的生存高度。除了晚期患者，王佳蕾教授认为，ALK-TKI未来在局部晚期及早期NSCLC患者的探索也是今后的发展方向，通过与手术、放疗等联合，让更多的NSCLC患者从TKI治疗获益。

专家简介

王佳蕾教授

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科胸组专科主任  主任医师  硕士生导师中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会委员上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）委员上海市抗癌协会青年理事美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者擅长肺癌，食管癌等胸部肿瘤的内科治疗主要研究方向为胸部恶性肿瘤的基础和临床研究主持国家自然科学基金、卫生部重大课题、上海市科委、上海市卫计委等多项课题以第一作者或通讯作者发表SCI论文20余篇

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